產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)
【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：替米沙坦片
商品名稱(chēng)：尼德舒
英文名稱(chēng)：Telmisartan Tablets
漢語(yǔ)拼音：Timishatan pian
【成份】本品主要成份為替米沙坦，其化學(xué)名稱(chēng)：4-[2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2基）-苯并咪唑-1-基）甲基]-二苯基）-2-羧酸
分子式：C33H30N4O2
分子量：514.63
【性狀】本品為白色或類(lèi)白色片。
【適應(yīng)癥】用于原發(fā)性高血壓的治療。
【規(guī)格】40mg
【用法用量】
成人 應(yīng)個(gè)體化給藥。常用初始劑量為每次40mg（1片）,每日一次。在20-80mg（半片-2片）的劑量范圍內(nèi)，替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)。若用藥后未達(dá)到理想血壓可加大劑量，最大劑量為80mg（2片），每日一次。
本品可與噻嗪類(lèi)利尿藥如氫氯噻嗪合用，此類(lèi)利尿藥與本品有協(xié)同降壓作用。因替米沙坦在療程開(kāi)始后四至八周才能發(fā)揮最大作用，因此若欲加大藥物劑量時(shí)，應(yīng)對(duì)此予以考慮。
腎功能不全的病人 輕或中度腎功能不良的病人，服用本品不需要調(diào)整劑量。替米沙坦不通過(guò)血過(guò)濾消除。
肝功能不全的病人 輕或中度肝功能不良的病人，本品用量每日不應(yīng)超過(guò)40mg（1片）。
老年人 服用本品不需要調(diào)整劑量。
兒童和青少年 對(duì)于兒童和18歲以下的青少年，本品的安全性及有效性數(shù)據(jù)尚未建立。
【不良反應(yīng)】
在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，替米沙坦（41.4%）的不良事件總發(fā)生率和安慰劑（43.9%）相似。不良反應(yīng)的發(fā)生和劑量無(wú)相關(guān)性，與患者性別、年齡和種族無(wú)關(guān)。
以下所列的不良反應(yīng)是從臨床試驗(yàn)中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計(jì)得到的。
不良反應(yīng)按發(fā)生頻率分為：
非常常見(jiàn)（＞1／10）； 常見(jiàn)（＞1／100,＜1／10）； 少見(jiàn)（＞1／1000,＜1／100）；罕見(jiàn)（＞1／10000,＜1／1000）。
全身反應(yīng)：
常見(jiàn)：后背痛（如坐骨神經(jīng)痛）、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀（如泌尿道感染包括膀胱炎）。
少見(jiàn)：視覺(jué)異常、多汗。
中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：
常見(jiàn)：眩暈。
胃腸道系統(tǒng)：
常見(jiàn)：腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂。
少見(jiàn)：口干、胃腸脹氣。
肌肉骨骼系統(tǒng)：
常見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛、腿痙攣或腿痛、肌痛。
少見(jiàn)：腱鞘炎樣癥狀。
罕見(jiàn)：肢端疼痛（腿部疼痛）。
精神系統(tǒng)：
少見(jiàn)：焦慮。
呼吸系統(tǒng):
常見(jiàn)：上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎。
皮膚和附件系統(tǒng)：
常見(jiàn)：皮膚異常如濕疹。
其它：罕見(jiàn)：低血糖（罕見(jiàn)于糖尿病患者）。
另外，自替米沙坦上市后，個(gè)別病例報(bào)告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、嗜酸性細(xì)胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降。與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似，極少數(shù)病例報(bào)道出現(xiàn)血管性水腫、罕見(jiàn)血管源性水腫（伴有致命性結(jié)果）， 蕁麻疹和其它相關(guān)不良反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，替米沙坦治療組偶有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。
不明確：包括致死性結(jié)局的敗血癥（在PRoFESS研究中替米沙坦與安慰劑相比敗血癥的發(fā)生率有所增加。這可能是偶然的結(jié)果，也可能與目前不明確的機(jī)制有關(guān)）
【禁忌】
對(duì)本品活性成分及任一種賦形劑成分過(guò)敏者。
妊娠中末期及哺乳者。
膽道阻塞性疾病患者。
嚴(yán)重肝功能不全患者。
嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30ml/分鐘）。
【注意事項(xiàng)】
肝功能不全 本品不得用于膽汁淤積、膽道阻塞性疾病或嚴(yán)重肝功能障礙的患者，因?yàn)樘婷咨程菇^大部分通過(guò)膽汁排泄，而這些患者對(duì)本品的清除率可能降低。本品應(yīng)慎用于輕中度肝功能不全患者。
腎血管性高血壓 對(duì)于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或單側(cè)功能腎腎動(dòng)脈狹窄的病例，使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物其導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓和腎功能不全的危險(xiǎn)性增高。
腎功能不全和腎移植患者 本品不得用于嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30ml/分鐘，參見(jiàn)禁忌）。對(duì)于腎功能不全的患者，使用本品期間，應(yīng)定期檢測(cè)血鉀水平及血肌酐值。尚無(wú)新近進(jìn)行腎移植后短期內(nèi)的患者使用本品的資料。
血容量不足患者 對(duì)于因使用強(qiáng)利尿劑治療、限制飲食、惡心或嘔吐引起血容量不足或血鈉水平過(guò)低的患者，服用本品，特別是初次服用后，可導(dǎo)致癥狀性低血壓。因而，在使用本品之前，應(yīng)先糾正血鈉及血容量水平。
與刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)的其他情況 對(duì)于血管張力以及腎功能主要依賴(lài)于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的病人（如嚴(yán)重充血性心力衰竭或包括腎動(dòng)脈狹窄的潛在腎臟疾病的患者），使用可影響該系統(tǒng)的藥品，可引起急性低血壓，高氮血癥，少尿，或罕見(jiàn)急性腎功能衰竭。
原發(fā)性醛固酮增多癥 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抗高血壓藥物通常對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥的患者無(wú)效，因此本品不推薦用于該類(lèi)患者。
主動(dòng)脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病 與使用其他血管擴(kuò)張劑相同，主動(dòng)脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品應(yīng)特別注意。
電解質(zhì)不平衡：高鉀血癥 使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥品，可能引起高血鉀癥，尤其對(duì)于腎功能不良和/或心衰及糖尿病病者。但對(duì)于有此危險(xiǎn)性的患者，服用本品期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀水平。
基于使用其他影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的經(jīng)驗(yàn)，本品與保鉀類(lèi)利尿劑、鉀離子補(bǔ)充劑、含鉀的鹽替代品或其他可升高血鉀水平的藥物（如肝素）合用，可致血鉀水平升高，因此與本品合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)藥物相互作用）。
糖尿病患者：糖尿病伴有額外心血管危險(xiǎn)因素的患者，如糖尿病伴冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）的患者，使用血管緊張素受體拮抗劑或ACE抑制劑等降壓藥，可能增加致死性心肌梗死和心血管疾病意外死亡的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病合并CAD患者可能因無(wú)癥狀而未診斷CAD。因此，糖尿病患者在使用本品前，應(yīng)經(jīng)適當(dāng)?shù)脑\斷評(píng)估，如運(yùn)動(dòng)符合試驗(yàn)等，以發(fā)現(xiàn)是否患有CAD,并進(jìn)行相應(yīng)的治療。
其他
與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相類(lèi)似，本品與其它血管緊張素拮抗劑的降壓效果在黑人低于對(duì)其他人種的療效，這可能與黑人高血壓人群的低腎素狀態(tài)占較高優(yōu)勢(shì)有關(guān)。
和其它抗高血壓藥物一樣，對(duì)于患有缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過(guò)度降壓可以引起心肌梗塞或中風(fēng)。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響 未研究本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響。但是在駕駛和操作機(jī)器時(shí)必須注意，抗高血壓治療有時(shí)會(huì)引起頭暈和瞌睡。
【孕婦和哺乳期婦女用藥】
妊娠期使用 尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)顯示本品能否用于妊娠婦女。動(dòng)物試驗(yàn)未顯示致畸性，但顯示胚胎毒性。因此，慎重起見(jiàn)，在妊娠前三個(gè)月不要使用替米沙坦。在計(jì)劃妊娠之前，應(yīng)采取適宜的替代療法。
在妊娠的中末期(第二及第三個(gè)三個(gè)月期間)，直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可導(dǎo)致胎兒的損傷甚至死亡。因此替米沙坦禁用于妊娠中末期。一旦確診妊娠，應(yīng)盡快停用本品。
哺乳期使用 由于本品是否經(jīng)乳汁排出尚不得而知，故哺乳期禁用本品。
【兒童用藥】未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。
【老年用藥】老年患者服用本品不需調(diào)整劑量。
【藥物相互作用】
l、鋰劑 鋰劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用，可引起可逆性的血鋰水平升高和毒性反應(yīng)。也有個(gè)別病例是鋰劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用引起的。因此，鋰劑和本品合用須慎重。如要合用，則合用期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血鋰水平。
2、有些藥物可影響血鉀水平或引起高血鉀癥(如ACE抑制劑、保鉀類(lèi)利尿藥、鉀離子補(bǔ)充劑、含鉀的鹽替代品、環(huán)胞菌素A或其它藥物如肝素鈉)；如果本品需與這些藥物合用，建議監(jiān)測(cè)血鉀水平。基于使用其它影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的經(jīng)驗(yàn)，本品與上述藥物合用，可致血鉀水平升高(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
3、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)已經(jīng)研究了本品與地高辛、華法林、氫氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、撲熱息痛、氨氯地平等藥物的相互作用。可升高地高辛平均波谷血藥濃度20％(個(gè)別病例升高39％)，因此需監(jiān)測(cè)地高辛血漿濃度。
4、本品可加強(qiáng)其它抗高血壓藥物的降壓效果。其它臨床上有意義的相互作用尚不能證實(shí)。
5、基于其藥理學(xué)特性，下述藥物可加強(qiáng)抗高血壓藥物包括替米沙坦的降壓效果：巴氯芬、氨磷汀。另外，酒精、巴比妥類(lèi)藥物、鎮(zhèn)靜安眠藥或抗抑郁劑可增強(qiáng)體位性低血壓效應(yīng)。
6、當(dāng)與替米沙坦合用時(shí)，辛伐他汀代謝物(辛伐他汀酸)的Cmax有輕度升高(1.34倍)且消除加速。
【藥物過(guò)量】
尚無(wú)過(guò)量使用的病例報(bào)告。替米沙坦過(guò)量最可能的表現(xiàn)是低血壓和心動(dòng)過(guò)速；心動(dòng)過(guò)緩也可能發(fā)生。替米沙坦不能經(jīng)血液透析消除。一旦發(fā)生過(guò)量，應(yīng)對(duì)患者做密切觀察，并做對(duì)癥和支持治療。治療應(yīng)根據(jù)服藥的時(shí)間和癥狀的嚴(yán)重性。推薦的措施包括催吐和／或洗胃。活性炭治療過(guò)量可能有效。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)和肌酐。若發(fā)生低血壓，患者應(yīng)平臥，并盡快補(bǔ)充鹽分和擴(kuò)容。
【藥理毒理】
藥理作用
替米沙坦是一種口服起效的，特異性血管緊張素Ⅱ受體(AT¹型)拮抗劑，與血管緊張素Ⅱ受體AT¹亞型(已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn))呈高親和性結(jié)合，該結(jié)合作用持久，但無(wú)任何部分激動(dòng)劑效應(yīng)。由于替米沙坦導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過(guò)度刺激效應(yīng)亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(激酶Ⅱ)亦可降解緩激肽，由于替米沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，故不會(huì)出現(xiàn)緩激肽作用增強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。替米沙坦對(duì)其它受體(包括AT²和其它特征更少的AT受體，功能尚不清楚)無(wú)親和力。
在人體，給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。抑制效應(yīng)持續(xù)24小時(shí)，在48小時(shí)仍可測(cè)到。
首劑替米沙坦后3小時(shí)內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開(kāi)始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長(zhǎng)期治療中維持。
動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示，服藥后降壓效果持續(xù)超過(guò)24小時(shí)，包括下次給藥前的4小時(shí)。這一結(jié)果在安慰劑對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)：服用替米沙坦40mg和80mg后波谷與波峰的比值持續(xù)地在80％以上。
恢復(fù)到基線(xiàn)SBP有明顯的劑量-時(shí)間依賴(lài)關(guān)系。此方面關(guān)于DBP的數(shù)據(jù)不一致。
對(duì)于高血壓患者，替米沙坦可降低收縮壓及舒張壓而不影響心率。替米沙坦的抗高血壓效果與其它類(lèi)型的抗高血壓代表藥物具有可比性 (臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行了替米沙坦與氨氯地平，阿替洛爾，依那普利，雙氫氯噻嗪，氯沙坦和賴(lài)諾普利的比較) 。
替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反跳性高血壓。
在直接比較兩種抗高血壓藥物的臨床實(shí)驗(yàn)研究中，替米沙坦治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。
替米沙坦對(duì)于改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。
毒理學(xué)
在臨床前安全性研究中所用的劑量，與臨床治療劑量相當(dāng)，能引起紅細(xì)胞指數(shù)(紅細(xì)胞，血紅蛋白，紅細(xì)胞壓積)降低和腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變(血尿素氮與肌酐增加)以及血壓正常的動(dòng)物血鉀升高。在狗可見(jiàn)腎小管擴(kuò)張及萎縮。大鼠和狗也可見(jiàn)消化道粘膜損傷(糜爛，潰瘍或炎癥)。這些藥理學(xué)不良反應(yīng)，從臨床前研究得知是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑共有的反應(yīng)．可以使用口服鹽類(lèi)補(bǔ)充劑預(yù)防。
在上述兩個(gè)種屬都可見(jiàn)血漿腎素活性增高與腎小球近球細(xì)胞肥厚／增生。上述變化，亦是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑共有的反應(yīng)，無(wú)臨床特異性。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，替米沙坦對(duì)于胎仔產(chǎn)后發(fā)育有些潛在的不良影響，包括體重減輕，睜眼延遲，死亡率增高。
體外實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致突變性和相關(guān)的誘變活性，在小鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)致癌性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收：
口服后，替米沙坦迅速吸收，絕對(duì)生物利用度平均值約為50％。替米沙坦與食物同時(shí)攝入時(shí)，藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC0→∞)面積減少約6％(40mg劑量)到19％(160mg劑量)。空腹或飲食狀態(tài)下服用替米沙坦3小時(shí)后血漿濃度近似。AUC的輕度降低不會(huì)引起療效降低。
劑量和血漿水平線(xiàn)性關(guān)系。在40mg以上劑量時(shí)出現(xiàn)Cmax與AUC輕度的不成比例增高。
性別不同，血漿濃度不同。女性與男性相比Cmax與AUC分別高出近2-3倍。
分布：替米沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合(>99.5％)，主要是白蛋白與α-1酸糖蛋白。平均穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vss)約為500L。
代謝：替米沙坦通過(guò)母體化合物與葡糖苷酸結(jié)合代謝。結(jié)合產(chǎn)物無(wú)藥理學(xué)活性。
消除：替米沙坦按照二次冪藥代動(dòng)力學(xué)消除，最終清除半衰期>20小時(shí)。最大血漿濃度(Cmax)不隨劑量增加而成比例增加，藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)也不完全隨劑量增加而成比例增加。以推薦劑量服用時(shí)，未見(jiàn)臨床相關(guān)的替米沙坦蓄積作用。血漿濃度女性高于男性，但對(duì)療效無(wú)影響。
口服(或靜注)時(shí)替米沙坦幾乎完全隨糞便排泄，主要以未改變的化合物形式排除。累積尿液排泄小于劑量的2％。總血漿清除率(CLlot)(約1000ml／min)與肝血流(約1500ml／min)相比較高。
老年人：替米沙坦藥代動(dòng)力學(xué)在老年人和年輕人無(wú)差別。
腎功能不全患者：進(jìn)行透析的腎功能不全患者血漿濃度較低。替米沙坦在腎功能不全患者與血漿蛋白高度結(jié)合，透析不能清除。腎功能不全患者替米沙坦半衰期不變。
肝功能不全患者：藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示肝功能不全患者絕對(duì)生物利用度增加約為100％。清除半衰期在肝功能不全患者不變。
【貯藏】密封保存。
【包裝】鋁塑水泡眼包裝。10片/板/盒；10片/板×2板/盒；10片/板×3板/盒。
【有效期】24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH02252008
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20080114